在哺乳动物早期胚胎发育过程中，受精卵几乎完全依赖卵母细胞中储存的母源蛋白来启动生命程序。这些蛋白被封装在一种称为“细胞质晶格”（CPL）的特殊结构中，它占据卵母细胞近10%的体积，储存着多种对胚胎发生至关重要的母源效应因子。一旦这些因子的基因发生突变或缺失，常常导致早期胚胎停滞、合子基因组激活障碍，甚至引发女性不孕。然而，这一庞大而复杂的分子机器究竟如何组装、如何储存和调控这些关键蛋白，一直是生殖生物学领域悬而未决的科学难题。
2026年3月31日，四川大学华西第二医院、生物治疗全国重点实验室邓东研究员团队在《自然》杂志在线发表题为《小鼠细胞质晶格的结构》的研究论文。该研究通过建立温和的分离纯化方法，结合单颗粒冷冻电镜技术，首次以3.74 Å分辨率解析了小鼠卵母细胞中天然细胞质晶格重复单元的高分辨率结构，揭示了这一约4兆道尔顿的超分子复合物的精细组装机制和功能调控模式。
研究团队从小鼠生发泡期卵母细胞中成功分离出完整的细胞质晶格，通过冷冻电镜技术解析了其重复单元的三维结构。该重复单元呈纺锤体状，长约36纳米，包含来自16种不同蛋白的63条多肽链。整个结构呈现出精巧的三模块组装模式：外部框架由两个PADI6十聚体和四个SCMC核心复合物构成，通过NLRP4F作为连接子聚合形成延伸的丝状结构，而在晶格核心区域则储存着多种关键的母源因子。
作为细胞质晶格最丰富的结构组分，PADI6以十聚体形式组装成右手螺旋结构，通过电荷互补相互作用与SCMC核心复合物紧密结合。有意思的是，尽管PADI6属于肽精氨酸脱亚胺酶家族，但其催化中心被一个环结构阻断，且缺乏关键催化残基，因此它作为非酶结构支架发挥着核心作用。SCMC二聚体呈现出非对称构象，其FLOPED亚基的C端分别采用螺旋和环状两种不同构象，为NLRP4F提供了两个非等价结合位点，从而实现相邻重复单元之间的桥接。
在晶格核心区域，研究团队发现表观遗传调控因子UHRF1以一种紧凑的自抑制构象被PADI6、UBE2D3和NLRP14共同捕获。这是首次观察到UHRF1的五个功能域在天然复合物中的完整排布。PADI6和UBE2D3占据其DNA结合位点，NLRP14则与其多个结构域发生相互作用，共同封闭了UHRF1与底物结合的界面，并阻断其E3泛素连接酶活性。这种空间整合机制解释了UHRF1在卵母细胞和早期胚胎中主要定位于细胞质这一长期观察。
更令人惊喜的是，细胞质晶格核心还储存着三个GTP结合的α/β微管蛋白异二聚体。这些微管蛋白均处于GTP结合状态，与游离状态或微管中GDP结合状态的结构不同，表明它们以预激活状态储存，便于在卵母细胞成熟和胚胎发育过程中快速组装成微管。此外，研究还发现了SCF E3泛素连接酶的底物识别模块（FBXW-SKP1复合物）以五份拷贝的形式储存在晶格核心。这些F-box蛋白与SKP1的结合方式阻碍了与CUL1的相互作用，从而无法形成有活性的SCF全酶复合物。在Padi6敲除的卵母细胞中，SKP1与CUL1的相互作用显著增强，证实了细胞质晶格对SCF复合物的抑制作用。
通过将高分辨率结构低通滤波并与之前报道的原位电子断层扫描图谱进行比对，研究团队进一步揭示了细胞质晶格的三维组装模式。相邻重复单元通过NLRP4F介导的两种不同结合模式连接成线性丝状结构，而丝与丝之间则由位于晶格前侧的NLRP14与相邻丝上的PADI6十聚体直接接触，从而形成连续的三维网络。
华西第二医院、生物治疗全国重点实验室邓东研究员为本文唯一通讯作者，四川大学华西第二医院博士后池朋亮、研究员王祥、博士后李嘉璐和四川大学生物治疗全国重点实验室研究生黄婧睿为本文共同第一作者。四川大学鞠斯成、刘思贝、严莉、路岳超、张梓涵、韩卓、李金虹、齐倩倩、刘卿婷、曾毅仁、郭丽，中国科学技术大学张晓峰研究员以及深圳医学科学院桂龙研究员在研究中作出了重要贡献。
值得一提的是，西湖大学本月发表了类似的研究工作，详细报道见：
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